核心提示：賀普丁這些核苷類藥需要長期服用，每年約有20%服藥的病人會出現耐藥變異，這會造成哪些危害呢?
王先生服賀普丁2年，肝功能正常，血清HBVDNA查不到了，他認爲只要不斷服藥就行，工作一忙，顧不得去醫院了，你認爲有何不妥?另一位李先生服賀普丁2年，肝功能也正常，最近卻又升高了，這會有什麼風險?你也在服用這一類藥嗎?你對它們的療效和耐藥的情況清楚嗎?盲目用藥，可是後患無窮啊!
賀普丁這些核苷類藥需要長期服用，隨意停藥肝炎會復發，甚至發生災難性的後果。但長期治療，每年約有20%服藥的病人會出現耐藥變異，耐藥變異後肝炎也會復發，會有什麼風險嗎?
耐藥變異是什麼意思?怎樣發生?
乙肝病毒(HBV)是由病毒蛋白包裹病毒核酸(DNA)構成的，病毒核酸串聯起來就形成了乙肝病毒的基因。
細菌是有生命的，它的傳代叫繁殖;病毒像一種有機化合物，傳代是經過拷貝的複製。乙肝病毒有很高的複製率，在複製過程中可能發生拷貝錯誤，這就是“變異”。
乙肝病毒複製要經過反轉錄的階段，需要一種使其能夠反轉錄的酶(病毒複製需要酶就像做酒需要酒麴)。反轉錄酶是由乙肝病毒的基因編碼合成的病毒蛋白，核苷類藥能抑制反轉錄酶，從而能夠抑制乙肝病毒的複製。
核苷類藥又能誘發基因變異，使由它編碼的反轉錄酶變異，變異的反轉錄酶能夠耐受核苷類藥的作用，從而使病毒能夠繼續複製。使病毒耐藥的基因變異叫做“耐藥變異”。
耐藥變異是怎樣發展起來的?
從一開始用藥，就會誘發一些病毒株變異，但很難檢查出來。隨着用藥的時間延長，變異的病毒株就會越來越多，這時只有檢查病毒基因才能發現變異，叫做“基因耐藥”。對這種耐藥變異的病毒株，再用同樣的藥治療不管用了，病毒數量就會反彈，表現爲血清HBVDNA升高，此時叫做“病毒耐藥”。如果你還沒有覺察而繼續用藥，病毒數量增高到一定程度，臨牀上肝炎就會復發，這時才叫“臨牀耐藥”。耐藥變異是這樣逐漸發展的，越早換藥效果會越好。
發生耐藥變異的病人很多嗎?
賀普丁(拉米夫定)這一類藥叫做“核苷類藥”，現在上市的已經有4種，另3種是博路定(恩替卡韋)、素比伏(替比夫定)和賀維力(阿德福韋)，還有1種一年後可能上市的叫替諾福韋，它們發生耐藥變異的多少不同。
賀普丁臨牀應用已經10年了，數十萬人用過，對慢性乙型肝炎的治療有很大貢獻，但發生耐藥變異的最多，每年約以20%的比率遞增，迄今發生賀普丁耐藥的可能數以萬計，給病人造成很大的危害。其次是剛上市的素比伏，第一年的耐藥發生率近5%，第2年就超過20%。賀維力發生較少，“大三陽”病人第一年幾乎沒有發生，用到第二年纔有2%;但以後累積起來就多了，尤其是在“小三陽”的病人中，1～5年依次有0、3%、11%、18%和29%。博路定是最少的，初治的病人2年內罕見耐藥。
對每種藥都要知道它的療效，也要知道它耐藥的可能性，應用之前要在療效和耐藥之間掂量其利弊。很多病友盲目用藥，後患無窮。
耐藥變異有什麼危害?
大多數耐藥變異只是使肝炎復發，血清轉氨酶升高，肝臟炎症活躍，肝組織學已有的進步逆轉，“小三陽”又回到“大三陽”，使病變進展，使肝硬化的發生增多;少數病人肝臟病變急劇加重，甚至發生肝衰竭，可能導致災難性的後果。所以，發生了耐藥變異，必需要及時處理。
發生耐藥了，只要換一種藥就行嗎?
不是那樣簡單，同類藥物之間會有交叉耐藥。
有2種分類法：一種是分爲核苷和核苷酸;另一種是分爲嘧啶和嘌呤。嘧啶都是核苷，有賀普丁和素比伏;嘌呤中有核苷酸的賀維力和替諾福韋;博路定很特殊，是嘌呤卻不是核苷酸而是核苷。
你必須向醫生請教：既要換下現在的藥，還要計劃以後的用藥。你原來用賀普丁，屬於核苷類嘧啶，就不能換同是核苷類嘧啶的素比伏，那幾乎都會交叉耐藥;應該換核苷酸類嘌呤的賀維力，但賀維力抗病毒複製的活性很弱，如果你的血清轉氨酶和病毒水平都很高，賀維力會很不得力;也可考慮換用博路定，那是核苷類的嘌呤，不完全相同，但都是核苷類，靈敏性也降低，需用加倍的劑量(1個月要化2400元)，抗病毒活性還只有初治的1/10，但那也比賀維力強100倍。
發生耐藥變異與哪些因素相關?
血清中的病毒不是靜止的，不斷被清除;又不斷在複製。血清病毒水平很高，反映病毒複製的頻率很高，基因變異是在病毒複製過程中的發生的錯誤，故而血清病毒水平很高，發生耐藥變異的機率也會很高，尤其是治療中病毒水平下降很慢的病人更容易發生耐藥變異。
“大三陽”治療後長期不轉變的表示控制病毒複製不穩定，當然是發生耐藥變異的一個因素。治療不順應，血清轉氨酶不能穩定降低，也是發生耐藥變異的因素。
此外，有些有免疫虛損的病人，如有晚期肝硬化、慢性腎炎、或肝移植的病人，耐藥變異的發生率都較高。
怎樣預防耐藥變異?
按你的血清病毒水平選擇用藥：如果病毒水平很高，應該用作用強的藥;病毒水平不太高，也可用便宜點的藥。希望在6個月、再不濟也要在12個月內把病毒數量降低到檢不出來，複製頻率降低了，耐藥變異的機率會很低。
同時用核苷和核苷酸(如賀普丁和賀維力)2種藥物聯合治療可以顯著延遲耐藥的發生，但要考慮治療的費用。
千萬避免一種種耐藥，一種種換藥，最後就沒有藥可換了。可以序貫單一藥物在可能耐藥的最短療程前更換，可在覈苷-核苷酸之間交替更換。
必須在醫生指導下，按規定的劑量服藥，要定期檢查，及時發現基因耐藥及時換藥，等到肝炎復發再處理就晚了。
