合理制定靶向藥物用藥順序，長期生存更有望！

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百字文摘：2019年11月2日至3日，由勃林格殷格翰主辦的全國肺癌學術盛會ConversationsinOncology在上海盛大召開，近千位來自國內外肺癌臨牀治療的專家與學者匯線上線下聚一堂。大會由廣東省人民醫院吳一龍院長、上海市肺科醫院周彩存教授和加拿大英屬哥倫比亞大學Barbara Melosky教授擔任會議主席。會議主題涵蓋了中國肺癌診斷和治療的挑戰、生物標誌物檢測、全程治療中TKI的排兵佈陣等前沿話題，並進行大量病例分享，對臨牀實踐具有重要指導意義。

勃林格殷格翰(BI)大中華區醫學部負責人張維博士

腫瘤領域重兵加速，China Key項目造福更多中國患者

開場即由勃林格殷格翰大中華區醫學部負責人張維博士向與會專家介紹了BI在腫瘤領域的研發重點及產品線。目前，BI全球有1/3的研發管線專注在腫瘤領域，尤其是肺癌和胃腸道癌，確立了腫瘤細胞定向藥物、腫瘤免疫治療及其聯合治療的研發方向。在中國，BI繼China In項目後啓動了China Key項目，這意味着中國可以同步參與BI在全球開展的所有早期和三期臨牀研究，且整個大中華區已加入到像美國、歐盟這樣的新藥上市“第一梯隊”，未來將實現全球創新藥在國內同步上市，不留“時間差”給中國患者。

細分到肺癌靶向治療領域，泛ErBb家族EGFR-TKI阿法替尼(商品名：吉泰瑞)在國內已獲批上市。隨着藥物的臨牀應用日益廣泛，BI下一步將啓動START研究，以探索阿法替尼一線治療並優化EGFR突變患者序貫治療模式，這也是中國首個針對EGFR陽性突變患者治療順序開展的前瞻性真實世界研究。

在胃腸領域，由BI主導研發的泛KRAS抑制劑備受矚目，近期也已順利進入人體臨牀試驗階段，中國作爲胃腸癌高發大國，也將和全球其他國家一起參與相關研究。未來，BI將繼續秉持對中國腫瘤患者的承諾，不遺餘力地推動更多創新藥在中國加速上市，惠及更多患者。

全局總覽——2019年度NSCLC治療進展

來自加拿大不列顛哥倫比亞大學Barbara Melosky教授指出，隨着醫學界對EGFR、ALK、ROS1和KRAS12C等靶點的認識日漸深刻，驅動基因陽性的NSCLC治療已取得了很大進展。近年來，NGS生物標誌物檢測技術的日益成熟、多種創新靶向藥的面世使得NSCLC患者的整體生存率得到改善。

而在中國，肺癌治療依然面臨挑戰和機遇。同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授介紹，據最新流行病學數據，中國新增肺癌病例佔全球的37%，發病率和死亡率持續維持在高位，且國內NSCLC早期篩查不足。隨着NMPA政策改革，經FDA/EMA批准的新藥將很快能夠進入中國市場。大量肺癌患者也有機會參與更多的臨牀試驗，加快新藥在中國獲准上市的速度。

序貫治療：爲EGFR突變陽性NSCLC患者帶來更好生存預後

韓國成均館大學醫學院KeunchilPark教授

日本神戶微創癌症醫療中心AkitoHata教授

回到常見的EGFR陽性突變患者治療，韓國成均館大學醫學院KeunchilPark教授表示，雖然EGFR-TKIs是目前這類患者一線治療的標準選擇，但患者終究會對這些藥物產生獲得性耐藥。選擇一種可在延緩疾病進展的同時保持生活質量的治療策略是治療EGFR突變NSCLC的關鍵目標，因此，EGFR陽性突變的最佳治療順序仍然是目前的研究熱點。

那麼，到底是一代TKI+三代TKI，還是二代TKI+三代TKI，或是直接使用三代TKI藥物?日本神戶微創癌症醫療中心AkitoHata教授以Lux-Lung7研究和真實世界研究GioTag爲例，說明阿法替尼治療後，序貫使用奧希替尼具有顯著的療效。思考這一現象背後的原因，Hata教授認爲，可能EGFR敏感腫瘤具有遺傳學的異質性，二代阿法替尼相較於第一代TKIs是更廣譜的EGFR-TKI。患者接受阿法替尼治療後，可能存在克隆選擇，即在一個異質性腫瘤中純化T790M。因此，阿法替尼→奧希替尼的序貫治療模式，是臨牀上可選的、療效較優的治療模式。

在隨後的小組討論中，專家們就一線選擇一代、二代或三代TKI治療後，後續的治療選擇進行深度討論。在FLAURA研究中，雖然三代TKI奧希替尼一線治療可以帶來總體人羣的OS獲益，但在亞裔人羣中，兩組OSHR爲0.995，一線奧希替尼對比一代EGFR一線治療，無生存獲益。而在GioTag研究中，亞裔患者使用阿法替尼序貫奧希替尼的治療順序，中位TTF(治療失敗時間)達46.7個月。因此，二代TKI阿法替尼序貫三代TKI可能是亞裔EGFR突變患者值得期待的治療策略。據悉，GioTag亞裔患者的中位OS數據將於2020年第一季度公佈，有望爲該治療策略提供更確切的臨牀證據。

真實世界：臨牀實踐中我們學到了哪些?

廣東省肺癌研究所、廣東省人民醫院吳一龍教授

中國醫學科學院腫瘤醫院王燕教授

韓國首爾聖瑪麗醫院Jin-HyongKang教授

近年來，“真實世界研究”是近年醫藥研發領域最熱的關鍵詞之一。同樣地，臨牀學者們也十分關心EGFR-TKIs在真實世界中的表現。作爲大會主席，廣東省肺癌研究所、廣東省人民醫院吳一龍教授首先介紹了真實世界證據(RWS)的重要性，RWS與RCT是互爲補充而非對立的關係。臨牀上，RWS通常會納入被RCT排除的患者(例如，ECOGPS評分差的患者以及有合併症的患者)，因此RWS可作爲用藥指導供臨牀醫生參考。

結合本國臨牀經驗，專家們在大會上也分享了EGFR-TKI治療NSCLC的真實世界研究結果。日本AkitoHata教授介紹，在阿法替尼序貫奧希替尼的治療模式下，奧希替尼二線/後線單藥治療時間達17個月，而一代EGFRTKI序貫奧希替尼，奧希替尼二線/後線單藥治療時間只有9.7個月。

來自中國的王燕教授則分享了中國醫學科學院腫瘤醫院和江蘇省腫瘤醫院的兩項真實世界數據，結果顯示，阿法替尼的RWS數據反映出療效和安全性與RCTs一致。醫科院腫瘤醫院的數據顯示，阿法替尼一線治療中位PFS達12.3個月，常見突變患者一線治療的中位PFS高達15.6個月;而江蘇省腫瘤醫院數據顯示，阿法替尼一線治療的中位PFS達14.2個月，至症狀進展時間達16.3個月，達在阿法替尼治療期間發生疾病進展的患者中，65.4%有T790M突變，多數T790M患者使用了第三代EGFR-TKI。

來自韓國首爾聖瑪麗醫院Jin-HyongKang教授指出，儘管對於EGFR突變患者治療，有許多問題有待討論，但在臨牀實踐中，阿法替尼一線治療後序貫奧希替尼是EGFR突變陽性NSCLC患者一種可行的治療選擇，尤其對於EGFR突變的亞裔患者，阿法替尼一線治療可能是一種更具吸引力的治療選擇。

決策時間：EGFR-突變陽性NSCLC病人的個體化治療

韓國蔚山大學醫學院Sang-WeKim教授

復旦大學附屬中山醫院胡潔教授

同濟大學附屬上海市肺科醫院任勝祥教授

對於EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者，多項重磅性研究的發表已確立了表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)成爲一線標準治療，其中Lux-Lung7、ARCHER1050和FLAURA研究分別頭對頭比較了二代或三代TKI與一代TKI，更是證實了二代和三代TKI相較於一代TKI在療效上的優勢。韓國成均館大學醫學院KeunchilPark教授指出，對於EGFR突變患者的臨牀治療選擇，還需要同時考慮其他因素，如AE特徵、藥物與藥物的相互作用等。

腦轉移患者的治療選擇：目前，可穿透血腦屏障的EGFR-TKIs是針對腦轉移患者較爲有效的治療選擇。韓國蔚山大學醫學院Sang-WeKim教授認爲，由於腦轉移患者存在不同狀態，而EGFR-TKI的劑量將可能影響CNS暴露和預後，因此個體化治療選擇至關重要。通過多個臨牀研究和真實世界數據反饋，Kim教授表示，阿法替尼在BM和LMD患者中具有腦穿透性和臨牀獲益。據瞭解，新加坡國立癌症中心正在進行一項研究，以評估阿法替尼劑量增加和脈衝劑量——連續和間歇高劑量(HDI)阿法替尼治療伴CNS轉移和腦膜疾病(LMD)的晚期難治性EGFR突變陽性非小細胞肺癌患者，有望爲腦轉移治療帶來新證據。

非經典突變患者的治療選擇：一代EGFR-TKIs厄洛替尼/吉非替尼的數據表明，非經典突變NSCLC患者對這類藥物治療的應答效果有限，且存在異質性。同濟大學附屬上海市肺科醫院任勝祥教授介紹，LUX-Lung系列試驗提供了非經典突變患者中最大規模的前瞻性療效數據。結果顯示，阿法替尼用於TKI初治的患者有效。目前爲止，臨牀已發表超過600例接受阿法替尼治療的非經典突變患者數據，比其他EGFR-TKIs的非經典突變患者數據更成熟。多個臨牀試驗數據表明，阿法替尼治療外顯子18-21點突變或重複突變(如G719X、S768I、L861QK739_1744dup6和L858R+Q709G/V)的NSCLC患者的抗腫瘤活性更好，且阿法替尼的真實世界數據與LUX-Lung試驗數據一致。

相較於大熱的肺腺癌治療，大會同樣關注相對“冷門”的肺鱗癌治療。復旦大學附屬中山醫院胡潔教授分享了這一領域的最新臨牀研究和挑戰。一線免疫治療+化療治療失敗後，二線治療選擇有限。ErbB受體家族是肺鱗癌的有效治療靶點，在LUX-Lung8中，ErbB突變陽性腫瘤患者使用阿法替尼與使用厄洛替尼相比，PFS和OS獲益更顯著。因此，在晚期鱗癌的治療中,阿法替尼可以作爲既往化療和免疫治療失敗的患者的治療選擇。

大會總結：阿法替尼是亞洲EGFR突變NSCLC患者一線治療的重要選擇之一